7. 비소세포폐암에서, 질병진행 소견으로 재투여한 pembrolizumab(품명: 키트루다주) 요양급여 인정여부(1사례) ■ 청구내역 ○ 사례1(남/74세) - 청구 상병명: 주) C3499 상세불명의 기관지 또는 폐의 악성 신생물, 상세불명 쪽 - 주요 청구내역: 04항 421 키트루다주(펨브롤리주맙,유전자재조합)_(0.1g/4mL)/B pembrolizumab 2*1*1 ■ 심의내용 및 결과 ○ 항암요법에 사용되는 약제(이하 ‘항암요법’이라 함)는 식약처 허가사항 범위 내에서 사용함을 원칙으로 하며, 「암환자에게 처방？투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」(건강보험심사평가원 공고, 이하 ‘공고’라 함)에 따라 항암요법으로 급여범위를 별도로 정하는 경우는 해당 급여범위 내에서 요양급여를 인정하고 이외 투여한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 하고 있음. - 식약처 허가사항에서는 비소세포폐암 등 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여하도록 되어있으며, 항암요법 공고에서 면역관문억제제(nivolumab, pembrolizumab 등)급여인정기간은 1년까지(단, 질병진행시 중단) 인정하되, 1년 내에 최적의 투여기간에 대한 임상결과 미 발표 시 자동 연장하여 최대 2년으로 명시함. ○ ESMO(European society for medical oncology, 유럽종양학회)가이드라인에서는, 1·2차에서 면역관문억제제를 사용한 환자의 경우 3차 이상에서는 원칙적으로 재투여를 권고하지 않으나, 질병 진행이나 중대한 독성이 아닌 다른 이유로 치료를 중단했던 일부 환자에 한해 재투여를 예외적으로 고려할 수 있다고 언급함. ○ 약제 허가 임상연구(KEYNOTE-010, KEYNOTE-042)의 5년 추적관찰 문헌에 따르면, pembrolizumab을 35주기(약 2년) 투여 후 치료를 마친 환자에서 질병 진행 시 재투여(second-course)를 17주기(약 1년)허용하였으며, 재투여 후 일정 수준의 임상적 반응과 질병 조절 효과가 확인되어 재투여의 임상적 유의성에 대해 보고함. ○ 면역관문억제제 투여로 임상적 반응(CR, PR, 또는 SD)이 확인되고 계획된 치료 종료 후 6개월 이상 경과하여 질병이 진행한 경우는 약제 내성이 생겼다고 단정할 수 없으므로 실패약제로 볼 수 없으나, 현행 공고에서 면역관문억제제의 급여 인정기간을 최대 2년으로 명시하고 있으므로 급여 인정기간을 초과하여 투여한 pembrolizumab(품명: 키트루다주)은 요양급여로 인정하기 곤란하다는 다수의 의견이 제시됨. - 또한, 면역관문억제제의 재투여와 관련하여, 최적의 투여기간에 대한 명확한 임상적 근거가 부족하고 PD-L1 발현율 등 biomarker(생체표지자) 조건 또한 마련되어있지 않은 바, 재투여 요양급여 적용의 세부 기준(투여 기간 및 biomarker, 암종별 적용 범위 등) 설정이 선행되어야 한다고 논의됨. ○ 이에, 진료내역 및 급여기준, 전문가 의견 등을 참조하여 이 건의 요양급여 인정여부에 대해 다음과 같이 결정함. - 다 음 - ○ 사례1(남/74세)은 편평상피세포형 비소세포폐암 환자로, 2차 이상 고식적 요법의 pembrolizumab(품명: 키트루다주)을 2년간 요양급여 투여(’18.1.23.~’20.3.5.)하고 부분반응(PR) 및 안정병변(SD) 유지되어 경과 관찰하던 중, 조직병리검사(’23.7.26.) 및 영상검사(’24.7.9.)에서 질병진행(PD) 소견 확인되어 pembrolizumab을 재투여(’24.7.16.)하고 요양급여비용 청구함. - 의무기록 참조 시 2년의 투약 완료 후 PR에 도달하였고 2년 이상의 treatment free interval(무치료 기간)이 있었던 환자로, ‘PD-L1 발현 양성(발현 비율 ≥ 50%)이면서 이전 백금기반 화학요법에 실패한 stage IIIB 이상의 비소세포폐암’에 2차 이상으로 재투여 한 것으로 확인됨. - 논의결과, 이전 투여에서 약제 치료 효과가 확인되었고 상당 기간(3-4년) 치료 중단 후 질병이 진행되어 재투여하였으나, 항암요법 공고에 명시된 면역관문억제제의 급여인정기간(2년)을 초과하여 투여하였으므로 재투여 한 pembrolizumab(품명: 키트루다주)의 요양급여를 인정하지 아니함. ■ 참고 ○「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」[별표1] 요양급여의 적용기준 및 방법(제5조 제1항 관련) ○ 식품의약품안전처 허가사항 ○「암환자에게 처방？투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」(건강보험심사평가원 공고) ○ NCCN(National Comprehensive Cancer Network) clinical practice guidelines in Oncology(NCCN Guidelinesⓡ) ○ L.E.Hendriks, et al. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ANNALS of ONCOLOGY. 2023. ○ NICE Guideline, Lung cancer: diagnosis and management. 2019. ○ Kluger H, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) consensus definitions for resistance to combinations of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2023. ○ Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KE