가. 검토배경 ○ ‘수포성 유사천포창’, ‘낙엽천포창’ 등의 상병에 Human Immunoglobulin G 주사제(품명: 아이비글로불린에스엔주, 리브감마에스앤주’) 투여 다음 날 Rituximab 주사제(품명: 트룩시마주)를 투여하고 요양급여비용 청구함. 심사결과, 약제를 연속적으로 투여한 것은 그 효과를 관찰할 수 없어 후에 투여한 Rituximab이 조정되어 이의신청된 건으로 사례별 인정여부를 논의하고자 부의함. 나. 관련근거 ○「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」 ○ 식품의약품안전처 허가사항 ○「허가 또는 신고범위 초과 약제 비급여 사용승인에 관한 기준 및 절차」 및 [별표] 허가초과 사용 약제의 비급여 사용승인을 위한 의학적 근거의 범위 및 기준(보건복지부 고시 제2020-140호, 2020.7.1.시행) ○「허가 또는 신고범위 초과 약제 비급여 사용 승인업무 운영규정」(건강보험심사평가원 규정 제834호, 2019.12.11.전부개정) ○ 허가 또는 신고범위 초과 약제 비급여 사용 관련 질의응답(일반약제)(건강보험심사평가원 약제기준부, 2019.3.28.) ○ Human Immunoglobulin G 주사제 (보건복지부 고시 제2022-56호, 2022.3.1. 시행) ○ Rituximab 주사제 (보건복지부 고시 제2022-250호, 2022.11.1. 시행) ○ KASPER 외. HARRISON’S 내과학 제19판. 도서출판 MIP. 2017. ○ Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). 2020. ○ European guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology. 2021. 다. 분과위원회 결정 및 결정사유 ○ 국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙에 따라 의약품은 약사법령에 의하여 허가 또는 신고된 사항(효능·효과 및 용법·용량 등)의 범위 안에서 처방·투여하여야 함. 허가·신고 범위를 초과하여 투여하고자 하는 요양기관의 장은 보건복지부 고시에 따라 허가 초과 비급여 약제 사용승인(이하 ‘허가초과 사용승인’이라 함)을 받아야하며 사용 승인 범위(용법·용량 포함)를 벗어나는 경우는 추가적인 안전성·유효성 검토가 필요하다고 안내된 바 있음. ○ Human Immunoglobulin G 주사제(이하 ‘IVIG’라 함)와 Rituximab 주사제(이하 ‘Rituximab’이라 함)는 천포창 질환에 허가(효능·효과)된 바 없으나, 허가범위를 초과하여 두 약제별로 각각 천포창 질환(심상성(보통) 천포창, 낙엽상 천포창, 수포성 유사천포창 등)에 급여기준을 정하고 있으며, 각 급여기준에는 두 약제의 연속 투여 등에 대하여 명시된 사항은 없음. ○ 천포창 질환에서 IVIG와 Rituximab 두 약제에 대한 교과서, 제외국 가이드라인, 기존 허가초과 사용 승인 신청 결과 및 전문가 의견 등은 다음과 같음. - 교과서에 의하면, 천포창의 유형 및 병변의 정도 등에 따라 국소적 혹은 병변 내 스테로이드 투여, 전신스테로이드제 단독 혹은 다른 면역억제제와 병용 투여, 혈장분리교환술, 면역글로불린(IVIG) 단독 투여, 면역억제제(MMF, AZA, MTX, cyclophosphamide, Rituximab 등) 단독 투여, Rituximab과 IVIG 병용요법이 제시됨. - 제외국 가이드라인에 따르면, 중등도 및 중증 천포창의 경우는 1차 치료요법으로 Rituximab 또는 전신 스테로이드제 투여를 권고하고, 중증 혹은 불응성 천포창에서는 IVIG를 세 가지 다른 치료법(Rituximab에 추가로 투여, 또는 Rituximab 치료에 반응이 없는 경우 투여, 또는 Rituximab으로 환자를 치료할 가능성이 없는 경우 면역억제제에 추가로 투여)으로 권고하며, 중증 점막 유사 천포창(mucous membrane pemphigoid)에서는 IVIG를 Rituximab이나 면역억제제에 반응이 없는 경우에 3차 치료요법으로 권고함. - 식약처 허가초과 사용승인 신청내역 참조 시, Rituximab을 허가범위 초과하여 중등도 이상의 심상성(보통) 천포창, 낙엽상 천포창으로 새로 진단된 환자에서 1차적 치료로 경구 prednisolone과 병용 사용에 관하여, 보통 천포창에서는 유익성이 위험성을 상회하는 환자에 한하여 승인되었고 낙엽상 천포창에서는 안전성·유효성이 입증된 대체의약품이 있어 허가초과 사용이 불승인된 바 있음. 아울러, 천포창 질환에 식약처 허가범위 초과인 IVIG와 Rituximab의 연속 투여는 허가초과 사용 승인된 바 없음. - 전문가에 따르면, IVIG는 증상에 즉각적 효과가 있는 반면 반감기가 짧은 단점이 있으며, Rituximab은 효과는 늦게 나타나지만 지속되는 장점이 있어 이 사례와 같이 IVIG를 먼저 투여한 다음에 Rituximab을 투여하는 것은 이론적으로 가능할 것으로 보이나, 연구문헌에서는 이 사례와 다른 프로토콜(protocol)을 사용하였고 두 약제의 투여순서나 투여방법 등을 결정할 만한 임상적 근거가 부족하다는 의견임. ○ 천포창 질환에 식약처 허가범위 외인 IVIG와 Rituximab의 연속 사용에 대하여 다음과 같이 논의함. - 이 건(3사례)은 ‘수포성 유사천포창’, ‘낙엽천포창’ 등 상병에 IVIG를 4~5일간 먼저 투여하고 다음날에 Rituximab을 투여한 것으로 확인됨. - 요양기관에서는 고용량의 스테로이드와 면역억제제 사용에도 호전 보이지 않아 두 약제를 투여하였다고 하였으나, 기존 투여 약제의 치료효과를 평가하여 다른